*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
黏多糖贮积症 II 型（MPS II）是最常见的黏多糖贮积症之一，也是我国最常见的黏多糖贮积症类型。作为罕见病，MPS II的症状涉及多个系统。MPS II通常在2-4岁发病，儿科往往为首诊科室，如何识别MPS II并进行诊断呢？
MPS II也称为亨特综合征[1]，该综合征由加拿大医师Charles Hunter于 1917 年在两个亲兄弟的临床观察后首次描述，后来被确认为 MPS II[1]。MPSⅡ型是一种罕见的遗传性疾病[1]，是由于艾度糖醛酸‑2‑硫酸酯酶（见图1）（iduronate‑2‑sulfatase，IDS）基因变异引起IDS活性缺乏，使硫酸皮肤素（dermatansulphate，DS）和硫酸类肝素（heparansulphate，HS）不能被完全降解，从而贮积在各种组织、器官的溶酶体中，引起细胞和组织结构、功能改变，进而导致多器官、多系统结构和功能异常[2]。
MPS 是多器官疾病，可能会影响中枢和外周神经系统、心脏和肺、耳鼻喉和上呼吸道、眼睛、骨骼和关节[3]。出于临床目的，长期以来，亨特综合征一直被描述为呈现两种主要形式——轻型和重型[1]，尽管重型通常更早出现，但两大类型之间的主要区别与神经系统受累的存在/不存在有关，主要表现为认知障碍和严重的行为问题。轻型可能表现为外周体征/症状进展缓慢，认知问题不存在或少见，并且没有行为困难[1]。重型患者表现为认知障碍和神经功能恶化导致成年前过早死亡，而轻型患者通常表现为进行性心肺功能不全、听力障碍和日常生活活动能力（ADL）逐渐下降[4]。患者通常在出生时表现正常，在重型 MPS II 儿童中，面部特征粗糙、身材矮小、骨骼畸形、关节僵硬、心肺功能障碍和神经认知缺陷是典型的症状[5]。通常在 2-4 岁之间发病，伴有躯体症状，如慢性耳部感染、面部畸形、舌头和扁桃体肿大、肝/脾肿大和关节僵硬。认知发展和适应能力在 4 岁左右开始下降，并伴有严重的语言发育迟缓[5]。对于大多数患者而言，发育迟缓通常在 4-6 岁时，即认知能力下降的第2年逐渐出现[6]，2-5 岁以下 MPS 患者的身高和体重均高于健康人，但随后几年其生长速度明显减慢[7]。听力损失开始于 2 岁左右，这会影响语言的发展。此外，多动、沮丧和冲动等异常行为开始于 4 岁左右[5]（图2）。
MPS II 的临床诊断并不那么简单，因为它依赖于对通常不是 MPS II 特异性的体征和症状的识别，这些症状往往是与其他 LSD 或其他非溶酶体疾病共有的。然而，在大多数情况下，首先怀疑 MPS II 的原因是患者的典型面部特征，尤其是比较严重的患儿[1]。患儿通常表现出畸形的面部特征，往往有宽阔的鼻梁、大而圆的脸颊和厚厚的大嘴唇[8]（图3）。
图3 患者畸形的面部特征——宽阔的鼻梁、大而圆的脸颊和厚厚的大嘴唇[8]
作为早期的诊断线索之一，患儿均有手指关节僵硬，往往与皮下组织糖胺聚糖沉积有关。关节进行性畸变，表现为肩关节上举受限、肘关节外展受限、膝关节屈曲、爪形手、脊柱侧凸、脊柱后凸等改变[2]。此外，还有一个特征可以帮助MPS II的早期诊断，患儿出生时常有背部、臀部大片“蒙古斑”，随年龄增长“蒙古斑”颜色逐渐变淡[2]。相比欧美国家，东亚国家及地区的MPS II患病率更高
作为 X 连锁性状遗传，MPS II 是最常见的 MPS 之一，多数欧洲国家活产新生儿患病率为0.13/10 万-0.71/10 万，如，挪威每 100,000 例活产婴儿患病率为 0.139，北爱尔兰每 100,000 例活产婴儿为 0.719。美国MPS II每 100,000 例活产婴儿为0.299、而在南美洲的巴西每 100,000例活产婴儿的病例数为0.379、澳大利亚0.31、加拿大为0.10。在我国和其他东亚地区，MPSⅡ型是MPS中最常见的类型，约占所有MPS的一半[2]。韩国、日本、中国台湾每 100,000 例活产婴儿患病率分别为0.74、0.84及1.079。 图4为相关国家MPS II患病率。
图4 MPS II患病率（每 100,000 例活产婴儿）酶替代疗法（ERT）已被证明可减少尿糖胺聚糖（uGAG）和肝脏、脾脏体积，并改善MPS II患者的临床症状[10]。一项纳入126篇文章和27份文件的系统性综述（检索至2015年12月）显示：ERT治疗1年，可显著降低uGAG水平，从基线下降43%-80%，并且uGAG水平的降低与年龄和轻重型无关[11]。HOS研究结果显示，ERT可改善MPS II患者躯体症状体征[12]。此外，多项研究显示ERT可促进MPS II患者的生长发育[13,14]。台湾的研究发现MPS II 的 ERT 似乎对稳定或减缓心脏肥大的进展有效[15]。对确诊 MPS 或高度怀疑 MPS 的无症状婴儿进行强化的长期定期体检和实验室检查，可以提高及时实施 ERT 的能力。目前ERT治疗MPS II 患者主要有两种药物，艾度硫酸酯酶和艾度硫酸酯酶β。这两种药物具有相同的氨基酸，但糖基化模式不同，因为它们是通过不同的细胞系中产生的，并且具有不同的制造工艺[16]。艾度硫酸酯酶β在吸收到患者的成纤维细胞中表现出更快的时间依赖性，并且，艾度硫酸酯酶β显示出比艾度硫酸酯酶更高的酶活性[16]。艾度硫酸酯酶β I/II期注册研究显示，艾度硫酸酯酶β各剂量组uGAG的降幅显著优于艾度硫酸酯酶；在24周时，与艾度硫酸酯酶对照组相比，艾度硫酸酯酶β 0.5 mg/kg和1.0 mg/kg 的6MWT变化百分比显著增加[17]。艾度硫酸酯酶β IIIb期研究对6岁以下的患儿进行了有效性评估，结果显示艾度硫酸酯酶β在6岁以下的儿童持续降低uGAG，在52周治疗中，入组时检测阴性的患者未产生新发抗体[18]；与基线相比，身高显著增加5.6±2.4 cm（P=0.002），体重也显著增加2.83±1.3 kg（P=0.003）[18]。MPS 新生儿筛查（NBS）的实施也是发现MPS II患儿的有效手段。其目标是早期发现、早期诊断、早期治疗，以有效防止不可逆临床表现的发展。自 2015 年以来，我国台湾已实施 MPS NBS计划，这些计划的有效性已得到证实。例如，诊断年龄已从 4.3 岁降低到 0.2 岁，从而有可能及时治疗并预防严重和不可逆的症状。MPS 传统上主要根据临床适应症进行诊断，后续治疗的结果普遍低于预期。然而，如果提高NBS方案对MPSs的筛查效率，进而提高MPSs的诊断准确性，对无症状、确诊和高度怀疑的MPS患者进行长期强化随访检查，在早期开始治疗，治疗效果是显著的[19]。“黏宝宝诊断支持项目”助力MPS-II患儿早期筛查
随着中国目前首个且唯一的MPS II酶替代疗法药物海芮思（艾度硫酸酯酶β注射液）成功上市，北海康成制药有限公司（以下简称“北海康成”）长期以来不懈地推动开展MPS II医学教育。越来越多的医生开始了解并关注MPS II患者的诊治。为了帮助更多MPS II高疑似患者实现早诊早治的目标，改善众多诊疗中心尚不具备酶检测条件的现状，北海康成援助中国初级卫生保健基金会发起的“黏宝宝诊断支持项目”（即艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶的干血片检测项目）于2021年9月15日正式启动！该项目将为MPS II的高疑似患者免费提供酶学检测。
如有需要送检的医生或者患者，欢迎扫二维码或者通过邮箱nianbaobao@pub health.com.cn与项目组联系！
参考文献：
1. D'Avanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis Type II: One Hundred Years of Research, Diagnosis, and Treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1258.2. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 罗小平, 梁雁,等. 黏多糖贮积症Ⅱ型临床诊断与治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志, 59(6):6.3. Jurecka A, Ługowska A, Golda A, Czartoryska B, Tylki-Szymańska A. Prevalence rates of mucopolysaccharidoses in Poland. J Appl Genet. 2015;56(2):205-210. doi:10.1007/s13353-014-0262-5.4. Suzuki Y, Taylor M, Orii K, Fukao T, Orii T, Tomatsu S. Assessment of Activity of Daily Life in Mucopolysaccharidosis Type II Patients with Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Diagnostics (Basel). 2020;10(1):46. Published 2020 Jan 16. doi:10.3390/diagnostics10010046.5. Conner T, Cook F, Fernandez V, Rangel-Miller V. An online survey of burden of illness in families with mucopolysaccharidosis type II children in the United States. Mol Genet Metab Rep. 2019;21:100499. Published 2019 Aug 31. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.100499.6. Fuller M, Ketteridge D. Functional assessment of the genetic findings indicating mucopolysaccharidosis type II in the prenatal setting. JIMD Rep. 2021;60(1):10-14. Published 2021 Mar 26. doi:10.1002/jmd2.12214.7. Lin HY, Lee CL, Chiu PC, et al. Relationships among Height, Weight, Body Mass Index, and Age in Taiwanese Children with Different Types of Mucopolysaccharidoses. Diagnostics (Basel). 2019;9(4):148. Published 2019 Oct 14. doi:10.3390/diagnostics9040148.8. Zhang C, Hao S, Meng Z, et al. Detailed pedigree analyses and prenatal diagnosis for a family with mucopolysaccharidosis type II. BMC Med Genomics. 2021;14(1):175. Published 2021 Jun 30. doi:10.1186/s12920-021-01027-59. Çelik B, Tomatsu SC, Tomatsu S, Khan SA. Epidemiology of Mucopolysaccharidoses Update. Diagnostics (Basel). 2021;11(2):273. Published 2021 Feb 10. doi:10.3390/diagnostics11020273.10. Pérez-López J, Moltó-Abad M, Muñoz-Delgado C, Morales-Conejo M, Ceberio-Hualde L, Del Toro M. Efficacy of Idursulfase therapy in patients with Mucopolysaccharidosis type II who initiated enzyme replacement therapy in adult age. A systematic review of the literature. Mol Genet Metab. 2018 Jul;124(3):216-227.11. Bradley LA, Haddow HRM, Palomaki GE. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): results from a systematic evidence review. Genet Med. 2017 Nov;19(11):1187-1201.12. Jones SA, Parini R, Harmatz P, Giugliani R, Fang J, Mendelsohn NJ; HOS Natural History Working Group on behalf of HOS Investigators. The effect of idursulfase on growth in patients with Hunter syndrome: data from the Hunter Outcome Survey (HOS). Mol Genet Metab. 2013 May;109(1):41-8.13. Cho SY, Huh R, Chang MS, Lee J, Kwun Y, Maeng SH, Kim SJ, Sohn YB, Park SW, Kwon EK, Han SJ, Jung J, Jin DK. Impact of enzyme replacement therapy on linear growth in Korean patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). J Korean Med Sci. 2014 Feb;29(2):254-60.14. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Giugliani R, Harmatz P, Martin R, Ramaswami U, Vellodi A, Wraith JE, Cleary M, Gucsavas-Calikoglu M, Puga AC, Shinawi M, Ulbrich B, Vijayaraghavan S, Wendt S, Conway AM, Rossi A, Whiteman DA, Kimura A. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med. 2011 Feb;13(2):95-101.15. Lin HY, Chen MR, Lee CL, et al. Natural progression of cardiac features and long-term effects of enzyme replacement therapy in Taiwanese patients with mucopolysaccharidosis II. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):99. Published 2021 Feb 23. doi:10.1186/s13023-021-01743-216. Kim C, Seo J, Chung Y, et al. Comparative study of idursulfase beta and idursulfase in vitro and in vivo. J Hum Genet. 2017;62(2):167-174. doi:10.1038/jhg.2016.133.17. Sohn, Y.B., Cho, S.Y., Park, S.W. et al. Phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy with idursulfase beta in patients with mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome). Orphanet J Rare Dis 8, 42 (2013). https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-4218. Sohn YB, Cho SY, Lee J, Kwun Y, Huh R, Jin DK. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy with idursulfase beta in children aged younger than 6 years with Hunter syndrome. Mol Genet Metab. 2015 Feb;114(2):156-60.19. Shunji Tomatsu, Roberto Giugliani, Grzegorz Wegrzyn, Brian Bigger and Julia B. Hennermann Diagnostics 2021, 11(9), 1583.
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场投稿/转载/商务合作，请联系：xj_ek@yxj.org.cn